6月28日，齐鲁制药小分子化学1类创新药伊鲁阿克片获得国家药品监督管理局上市批准。伊鲁阿克片，商品名启欣可®，适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。该产品的获批，标志着齐鲁制药历时10年研发的重磅产品即将进入临床使用，惠及众多患者。
伊鲁阿克的立项背景
(资料图)
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理组织学类型，约占肺癌的85％，其早期诊断难，患者预后差，往往一经确诊就已经处于晚期，是肺癌患者致死率高的主要原因。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）作为晚期NSCLC的重要治疗靶点之一，因其靶向药物有良好的治疗效果，因而该靶点被冠以“钻石突变”的称号。随着ALK抑制剂不断取得突破，ALK阳性晚期NSCLC也正在逐步“慢病化”。
克唑替尼是第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），是ALK阳性NSCLC的经典治疗方案，有效改善了患者的生存获益。然而多数患者在克唑替尼治疗9～12个月后会出现耐药，且克唑替尼对合并脑转移者的疗效并不尽如人意。
针对克唑替尼耐药患者，目前临床治疗手段为二代ALK-TKI。二代ALK-TKI克服了肿瘤对一代ALK-TKI的耐药性，对经克唑替尼治疗后发生疾病进展的患者显示出疗效。然而二代ALK-TKI仍存在治疗后耐药、不良反应发生率高等缺点，因此ALK阳性NSCLC患者的治疗仍然存在较大的未被满足的临床需求，如何优化治疗策略也成为临床热点问题之一。
在这一背景下，齐鲁制药积极布局，于2013年6月立项开展创新研究，期望研制出更加优秀的ALK-TKI，满足重大疾病的治疗需求。
伊鲁阿克的研究开发历程
2013年6月起，齐鲁制药开展创新化合物的设计合成与筛选评价，仅用不到一年时间就确定了候选化合物，并相继开展工艺开发及早期药学研究、临床前药理毒理评价、样品稳定性研究，并于2016年4月申报临床，同年12月获批临床。
2017年初，齐鲁制药启动伊鲁阿克的Ⅰ期临床研究。2019年第二季度根据研究结果快速制订科学合理的临床研究策略，同步开展Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。2021年7月以Ⅱ期临床研究结果向国家药品监督管理局递交新药上市申请，2023年4月完成III期临床申报生产并受理，最终于2023年6月获得该药首个适应症的上市批准。
在创新研发中，齐鲁制药一直坚持以临床未满足的重大需求为目标，精准选题，严格控制候选化合物质量——针对多项在研或上市同类药物存在的问题，制定了全面超越的高标准：既要对ALK野生型有高活性，也要对各种母核的其他同靶点药物耐药突变有高活性；既要能高效率控制脑转移，也要能高效率控制非突变型旁路耐药；既要避免同靶点药物高发严重心脏肝脏毒性、高发眼部和生殖系统毒性、严重影响患者生存质量的高血糖等安全性问题，也要保持高度的理化性质代谢成药性标准。在工艺开发过程中，秉持“质量源于设计”的理念，建立适于产业化的工艺，确保生产出质量始终如一的产品。在临床前和临床研究中，针对药物特点和临床治疗需求，科学合理设计研究方案，坚守为临床开发出有价值的创新药物的初心和目标。
伊鲁阿克的创新研发过程历时十年，总投资达到数亿元，在国内外申请发明专利15项（已获授权7项），在全球构建了知识产权保护网络。伊鲁阿克的创新研发还成功列入“十三五”重大新药创制国家科技重大专项、山东省重大科技创新工程。
伊鲁阿克的作用机制及药效学特点
齐鲁制药开展的研究表明，伊鲁阿克可通过抑制ALK和原癌基因1（ROS1）激酶的磷酸化进而阻断细胞外调节蛋白激酶（ERK）、信号转导子和转录激活子5（STAT5）以及蛋白激酶B（AKT）等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞死亡（凋亡）。
在构建的30多种ALK、ROS1耐药突变细胞株上，齐鲁制药完成了伊鲁阿克与6个同靶点上市药物的活性对比，证明伊鲁阿克作为ALK/ROS1抑制剂，在多项CDX/PDX体内模型中既可以克服一代ALK-TKI药物克唑替尼的耐药性，也对多种二代ALK-TKI药物耐药的突变有效，并且在所有模型中的有效性均超越国内外同期在研的同类分子；而从分子到细胞到在体层面的系统安全性研究和筛选，保障了伊鲁阿克在心脏/肝脏/血糖控制/眼部以及生殖系统等方面的高度安全性，从而使患者能够保持更高水平的生存获益。伊鲁阿克卓越的临床研究结果证明了针对患者治疗需求的高研发标准是患者高获益的根本保障。
为进一步挖掘伊鲁阿克的优势，齐鲁制药同步做了大量拓展研究。先后开展了伊鲁阿克对ROS1阳性NSCLC、伊鲁阿克联合安可达®（贝伐珠单抗）对ALK阳性NSCLC、伊鲁阿克联合帕尼单抗对奥希替尼耐药的EGFR阳性NSCLC的有效性的探索研究，为后续伊鲁阿克拓展临床适应症奠定了基础。
伊鲁阿克的主要临床研究结果
2023年2月24日，伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的Ⅱ期临床研究——INTELLECT研究，全文发表在BMC Medicine杂志上。基于独立评审委员会（IRC）的评估：伊鲁阿克客观缓解率（ORR）为69.9%，疾病控制率为96.6%，中位无进展生存期（mPFS）为19.8个月。总生存期(OS)正在进一步观察中，初步数据显示，1年OS率为85.2%，2年OS率为57.9%。在基线脑转移患者中，使用伊鲁阿克治疗的颅内缓解率为64%。
目前，伊鲁阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究已经完成中期分析，以大规模的临床试验证明伊鲁阿克对ALK阳性NSCLC患者的一线治疗相比克唑替尼有显著优势，并于2023年4月递交新药上市申请并获得受理。本研究数据将在2023世界肺癌大会（WCLC）上首次公布。
另外，2022年11月5日，在中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，齐鲁制药以口头报告的形式公布了伊鲁阿克在ROS1阳性NSCLC患者中的最新积极结果。数据显示，ROS1阳性且未接受过克唑替尼治疗的NSCLC患者接受伊鲁阿克治疗，客观缓解率（ORR）为74%，疾病控制率为96%，中位缓解持续时间为14.51个月。伊鲁阿克在克唑替尼耐药的患者中也显示出疗效，9例患者中2例达到部分缓解，6个月缓解率为100%。
基于临床研究展现的突出有效性和安全性，目前伊鲁阿克已进入《2023年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》和《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》。随着研究数据的不断充实，伊鲁阿克在ALK阳性NSCLC领域的治疗地位逐步得到巩固。
齐鲁制药的创新发展布局
齐鲁制药紧跟国际创新药物发展趋势，建立中美联动五大研发平台，整合全球优质资源，以临床未满足需求为目标，持续开发“全球新”“全球好”药物。
经过十多年的布局，在肿瘤、感染、肝病、自身免疫疾病、代谢疾病等重大疾病领域构建了完善的创新药物管线。伊鲁阿克的批准，是齐鲁制药创新研发进入收获期的开始，“十四五”期间，将陆续上市多个创新药物，为重大疾病治疗提供更多新的选择。
新黄河记者：王颖军 编辑：孙菲菲
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